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王迪課題組Molecular Cell發文揭示巨噬細胞炎癥過程中獲得脂質代謝和線粒體適應性的新機制

編輯:林海燕 來源:基礎醫學系 時間:2020年09月22日 訪問次數:10  源地址

 

免疫細胞功能在很大程度上受其代謝活動的影響,因此免疫細胞需要獲取特定的代謝適應性以支持其多樣的免疫學功能。巨噬細胞作為固有免疫的重要成員,其功能發揮受到代謝途徑和代謝產物的嚴格調控。例如炎癥性巨噬細胞(inflammatory macrophage)具有增強的糖酵解代謝(glycolytic metabolism)以及抑制的線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)。線粒體作為細胞代謝中心對免疫細胞功能的調控作用也逐漸被揭示。例如伴隨電子傳遞鏈(electron transport chain, ETC)過程產生的線粒體活性氧(mtROS),根據其產生的量和時機,可以觸發先天免疫信號或引發細胞損傷;與此同時,線粒體形態的變化(mitochondrial dynamics)及其對免疫細胞功能的調控也獲得了廣泛關注。

組蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3, HDAC3)被廣泛認為是細胞核中的表觀調節因子,與協同阻遏物SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor)NCoR 1(nuclear receptor co-repressor 1)協同促進組蛋白脫乙酰基化,調節發育和生理過程所需的大量基因轉錄。然而,其對炎癥的貢獻在很大程度上仍是未知的,特別是依賴caspase-1介導的IL-1βIL-18成熟加工的炎癥階段。

2020915日,浙江大學基礎醫學院王迪教授課題組池哲勖(博士后)和陳晟(八年制第5年)作為共同第一作者在Molecular Cell雜志發表研究論文“Histone Deacetylase 3 Couples Mitochondria to Drive IL-1β-Dependent Inflammation by Configuring Fatty Acid Oxidation”,揭示了組蛋白脫乙酰基酶3HDAC3)通過非組蛋白脫乙酰基功能(non-histone deacetylation)塑造巨噬細胞在IL-1β成熟加工過程中的脂肪酸氧化和線粒體代謝適應性。與其經典功能不同的是,在炎癥小體介導的炎癥過程中,HDAC3轉位至線粒體并去乙酰化線粒體脂肪酸氧化關鍵酶HADHA(mitochondrial trifunctional enzyme subunit α)并使其活性下降,幫助巨噬細胞獲得脂肪酸氧化和線粒體形態上的適應性,并最終促進了IL-1β的產生。

研究人員通過構建HDAC3髓系條件性敲除小鼠(LysM-Cre-HDAC3),發現這些小鼠在膿毒癥模型中血清炎癥因子水平,腹腔及脾臟巨噬細胞caspase-1活化等指標上均顯著下降并有更好的生存率。在肥胖誘發的2型糖尿病模型中,HDAC3條件性敲除小鼠具有明顯緩解的慢性炎癥和糖尿病癥狀,同時在附睪脂肪中浸潤的炎癥性巨噬細胞(CD206loCD11chi)比例也顯著降低。

研究人員利用Seahorse檢測發現HDAC3缺失的巨噬細胞有著更強的線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化(FAO)水平。同位素標記代謝流以及BODIPY染色也證明HDAC3敲除的巨噬細胞會更多地利用外源脂肪酸以支持線粒體的FAO。伴隨這種升高的FAOHDAC3缺失的巨噬細胞線粒體也表現出更高的線粒體膜電位,更少的斷裂形態(fragmented),以及mtROS的產生。這也表明HDAC3對于巨噬細胞在IL-1β成熟加工過程中獲取線粒體的適應性(mitochondrial adaptations)至關重要。

研究人員進一步利用生化、PLA (Proximal ligation assay)、免疫膠體金等一系列手段證實HDAC3在炎癥小體活化過程中靠近線粒體,并利用TMT-labeled乙酰化蛋白質組發現HDAC3首要去乙酰化FAO關鍵限速酶HADHA。通過domain mapping,最終確定HDAC3去乙酰化HADHAK303位點,并證明這一位點的乙酰化修飾可以通過影響HADHA與底物的結合從而抑制其酶活性。HADHA的特異性抑制劑曲美他嗪(Trimetazidine)以及HADHA-K303R突變體(模擬乙酰化)則可以顯著增加巨噬細胞IL-1β的產生。

本研究的意義體現在揭示了HDAC3的非經典功能并調控炎癥的發生,發現在巨噬細胞炎癥小體活化過程中,HDAC3的線粒體轉位并去乙酰化FAO關鍵酶HADHA從而幫助巨噬細胞獲得線粒體代謝和形態的適應性,并表明HDAC3可能作為炎癥過程中重要的脂代謝控制節點。該工作得到了基礎醫學院生物物理系楊帆研究員的幫助和支持。

 


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